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Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 3300 (2023) Citer cet article

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Les systèmes rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) jouent un rôle central dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque congestive (ICC), justifiant l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi) chez les chiens et les humains atteints de maladies cardiaques. Des études séminales sur l'ICC canine avaient suggéré que l'action pharmacologique du bénazépril était relativement indépendante des doses supérieures à 0,25 mg/kg PO, fournissant ainsi une justification de la dose de bénazépril indiquée sur l'étiquette européenne chez les chiens atteints d'ICC. Cependant, la plupart de ces études antérieures reposaient sur des mesures de l'activité de l'ECA, un critère d'évaluation sous-optimal pour caractériser l'effet de l'ACEi sur le RAAS. Les objectifs de cette étude étaient (i) d'étendre les efforts de modélisation mathématique antérieurs de la relation dose-exposition-réponse du bénazépril sur les biomarqueurs du SRAA qui sont pertinents pour la physiopathologie de l'ICC et le pronostic de la maladie ; et (ii) développer une implémentation logicielle capable de simuler des essais cliniques sur le bénazépril chez des chiens pour optimiser la dose au chevet du patient. Nos résultats suggèrent que 0,5 mg/kg PO q12h de bénazépril produit la réduction la plus robuste de l'angiotensine II et la régulation à la hausse des biomarqueurs de la voie alternative du RAAS. Ce modèle sera éventuellement élargi pour inclure des paramètres cliniques pertinents, qui seront évalués dans un prochain essai prospectif chez des patients canins atteints d'ICC.

Bien que la pathophysiologie exacte des maladies cardiaques sous-jacentes à l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) diffère entre l'homme et son meilleur ami, la suractivation du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) joue un rôle clé dans la pathogenèse et le développement de l'ICC chez l'homme et chez l'humain. chiens. Pour réduire l'activation du RAAS, il existe un historique important d'utilisation d'ACEis, comme le bénazépril, pour traiter l'ICC chez les deux espèces1,2,3. Cela fait de l'utilisation du bénazépril pour traiter l'ICC chez les chiens et les humains une excellente étude de cas pour l'application du paradigme One Health Initiative. Ce paradigme reconnaît que l'accumulation de données sur l'effet de la thérapeutique sur l'ICC chez les chiens a le potentiel de bénéficier à la gestion thérapeutique de l'ICC chez l'homme et vice versa4.

Le RAAS est un système de compensation neurohormonale qui gère principalement le volume et la pression sanguine en modulant le transport des électrolytes et le tonus vasculaire. Le modèle contemporain d'activation du RAAS comporte deux composantes principales. La voie RAAS classique fait référence à la cascade peptidique de l'angiotensinogène à l'angiotensine I (AngI), puis de l'AngI à l'angiotensine II (AngII). Ces réactions enzymatiques sont catalysées par la rénine et l'ECA, respectivement, et conduisent finalement à une production accrue d'aldostérone (ALD) (voir Fig. 1; 4). Les conséquences physiologiques à court terme de l'activation classique du SRAA comprennent la vasoconstriction, la rétention rénale de sodium et d'eau et l'augmentation de la pression artérielle. Les conséquences physiologiques à long terme comprennent la surcharge hydrique, l'augmentation de la postcharge cardiaque et la fibrose myocardique et vasculaire5,6,7,8,9. Essentiellement, l'activation chronique à long terme du RAAS classique contribue au développement de CHF10,11 et est stimulée par celui-ci, tandis que la régulation à la baisse de la voie classique du RAAS a été associée à un pronostic à long terme amélioré dans CHF9,12,13,14,15. La voie alternative RAAS agit comme un mécanisme de contre-régulation contre l'activation de la voie classique. L'activation de la voie alternative du RAAS est caractérisée par la catalyse de l'AngII en angiotensine (1–7) (c'est-à-dire Ang(1–7)) par l'enzyme ACE2. À son tour, Ang(1–7) active les récepteurs Mas entraînant une vasodilatation, une diurèse et une natriurèse16. Grâce à cet effet physiologique, l'activation alternative chronique du RAAS dans l'ICC a été associée à un risque réduit d'insuffisance cardiaque chez les patients présentant une fraction d'éjection réduite et préservée. Un candidat-médicament thérapeutique idéal pour l'ICC modulerait donc les deux voies à la fois, régulant à la baisse l'activité du RAAS classique tout en préservant ou en régulant à la hausse la voie alternative du RAAS13. Cependant, on sait peu de choses sur l'effet du bénazépril sur le SRAA alternatif chez l'homme ou le chien.

Armes biologiques du RAAS. L'activation du RAAS est considérée comme ayant deux voies principales qui agissent comme des mécanismes de contre-régulation l'une pour l'autre. La voie RAAS classique (en rouge orange) fait référence à la cascade peptidique de l'angiotensine I (Ang I) à l'angiotensine II (Ang II) via l'ACE. Cela stimule la production d'aldostérone qui active alors les récepteurs AT1 (AT1R). Les conséquences physiologiques de l'activation classique du SRAA, notamment la vasoconstriction, l'hypertrophie et la fibrose, aggravent généralement l'insuffisance cardiaque congestive (ICC). Le bénazépril inhibe l'ECA, activant ainsi la voie alternative RAAS (en vert). L'activation de la voie alternative RAAS est caractérisée par la catalyse d'Ang II en Ang1-7 par l'enzyme ACE2. À son tour, Ang1-7 active les récepteurs Mas entraînant une vasodilatation, une diurèse et une natriurèse. Ces effets sont protecteurs contre CHF. Notre objectif est d'utiliser la modélisation mathématique pour déterminer un dosage qui réduit à la fois l'activation de la voie RAAS classique et stimule l'activation de la voie RAAS alternative. Cette posologie hypothétique maximiserait les effets protecteurs contre l'ICC du bénazépril.

Le chlorhydrate de bénazépril est un IEC non sulfhydryle couramment utilisé pour la prise en charge de l'ICC chez les humains et les chiens. Comme les autres IECA, le bénazépril est une prodrogue qui est rapidement convertie par hydrolyse en son bénazéprilate actif par les estérases, principalement dans le foie17. Bien que fréquemment prescrit, la gamme posologique recommandée de bénazépril est assez large et il n'y a pas de consensus clair sur la dose idéale à utiliser chez les patients atteints d'ICC. Chez l'homme, le bénazépril est généralement prescrit pour l'hypertension à une dose initiale de 2,5 à 10 mg par jour et jusqu'à 20 ou 40 mg par jour, administrée une ou deux fois par jour (q24h ou q12h), ce qui équivaut à peu près à 0,5 mg/ kg q12h pour un adulte de 60 kg18. Chez les chiens, la dose de bénazépril indiquée sur l'étiquette dans l'UE est de 0,25 à 1,0 mg/kg PO q24h, alors que les déclarations de consensus vétérinaires de l'ACVIM recommandent une dose de 0,5 mg/kg PO q12h19. Les études pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) comparant diverses doses de bénazépril chez des chiens sains n'ont pas fourni de recommandations cohérentes à ce jour. L'étude qui a été utilisée pour l'enregistrement du bénazépril dans l'UE a montré qu'une seule dose PO de bénazépril supprimait efficacement l'activité de l'ECA jusqu'à 24 h, et que l'inhibition de l'ECA dans le plasma était indépendante d'une dose ≥ 0,25 mg/kg2. Cependant, une nouvelle analyse ultérieure de ces données à l'aide d'une modélisation mathématique a suggéré que le dosage q12h (par opposition au dosage q24h) permettrait d'obtenir une plus grande inhibition de l'ECA avec la même dose totale q24h20. En outre, une étude différente d'une dose unique d'énalapril et de bénazépril à une dose de 0,5 mg/kg a indiqué une durée d'effet beaucoup plus courte, avec une suppression de l'ECA durant < 12 h21, et une étude rétrospective récente chez des chiens atteints de cardiopathie valvulaire a suggéré de meilleurs résultats avec posologie q12h22.

Il existe plusieurs raisons pour lesquelles l'élaboration de recommandations cohérentes pour le dosage des IECA s'est avérée difficile en médecine vétérinaire. Historiquement, l'activité ACE était utilisée comme substitut de l'activité RAAS. Récemment, cependant, l'activité ACE s'est avérée être une mesure inefficace de l'activation du RAAS. De nombreuses études chez l'homme et le chien ont montré un manque de corrélation entre l'activité circulante de l'ECA et les concentrations d'Ang II4,23. Un deuxième défi dans l'élaboration de recommandations de planification est la modulation chronobiologique importante du RAAS. Les modèles expérimentaux précédents d'activation du RAAS n'ont pas tenu compte de la chronobiologie du RAAS, tandis que des recherches contemporaines ont montré que les biomarqueurs de la voie de la rénine sont sujets à des variations circadiennes chez le chien4,23,24. Enfin, les études PKPD existantes sur l'effet de divers ACEi n'ont pas systématiquement échantillonné les biomarqueurs de l'activation alternative du RAAS en plus des biomarqueurs de l'activation classique du RAAS.

Dans l'ensemble, bien que les effets des IECA, tels que le bénazépril, sur l'activité de l'ECA aient été assez bien caractérisés, et que le bénéfice de l'inhibition de l'ECA dans l'ICC ait été définitivement établi dans plusieurs essais cliniques chez l'homme et le chien (0,25 à 1,0 mg/kg q12h -q24h), on sait peu de choses sur l'effet du bénazépril sur la voie alternative du SRAA chez les deux espèces. Comprendre les effets dose-dépendants du bénazépril sur les biomarqueurs des voies classiques et alternatives du RAAS chez le chien permettrait d'explorer des dosages de bénazépril qui produisent une régulation à la baisse du RAAS classique tout en préservant ou en régulant à la hausse le RAAS alternatif. Cela se traduirait par une optimisation du bénéfice clinique. L'accumulation de données qui éclairent une approche aussi nuancée de l'optimisation de la dose chez le chien fournirait des informations translationnelles précieuses pour une optimisation de la dose similaire d'ACEi chez l'homme. Pour modéliser et prédire les effets dose-dépendants du bénazépril sur les bras classique et alternatif du RAAS, nous avons cherché à construire un modèle non linéaire à effets mixtes (NLME) du bénazépril PKPD. La modélisation NLME du bénazépril PKPD s'était déjà révélée être une méthode efficace pour décrire l'effet du bénazépril sur le RAAS classique chez les chiens et constitue un cadre bien accepté pour la construction de modèles PKPD11.

Pour produire des données pour cet effort de modélisation et de simulation, neuf beagles sains ont été échantillonnés de manière intensive tout en leur administrant du bénazépril à diverses doses et fréquences. Après avoir produit les données, notre objectif était d'utiliser un modèle de pharmacologie des systèmes quantitatifs (QSP) pour caractériser la relation PKPD du benazepril(at) sur les biomarqueurs du SRAA pertinents pour la physiopathologie de l'ICC et associés à la morbidité/mortalité {angiotensines I, II, III, IV, (1–7)}. La modélisation QSP est un sous-groupe de modèles PKPD qui cherche à décrire le comportement d'un médicament en termes de biologie de son mécanisme d'action. Après avoir développé et calibré le modèle, nous avons développé une implémentation logicielle du modèle benazeprilat-RAAS QSP, qui est capable de simuler rapidement l'effet du benazepril HCL à diverses doses dans une plus grande population de chiens virtuels. En développant une interface de simulation facile à utiliser pour notre modèle, l'objectif de ce travail était de faire une première prédiction de la dose/durée optimale d'administration de bénazépril chez le chien afin de soutenir les futures investigations chez les patients atteints d'ICC.

Tous les chiens de l'étude ont reçu toutes les doses orales de bénazépril comme prévu. Les chiens ont été surveillés pour les effets indésirables associés à l'étiquetage du bénazépril ainsi que ceux associés au bien-être animal général, par exemple vomissements, diarrhée, inappétence, faiblesse/hypotension, fatigue, incoordination, hypercréatininémie. Aucun effet indésirable n'a été observé chez les animaux au cours de l'étude, et les numérations globulaires complètes en série et les panels de chimie effectués n'ont montré aucune preuve d'anomalies hématologiques ou biochimiques du dosage du bénazépril.

Les données ont été rassemblées et standardisées pour la modélisation mathématique comme indiqué dans la documentation Monolix25. À l'exception de la normalisation des unités en tant que quantités molaires et concentrations, les données brutes n'ont pas été transformées. Les doses ont été transformées à l'aide du poids moléculaire du chlorhydrate de bénazépril, tandis que les concentrations ont été transformées à l'aide du poids moléculaire du métabolite actif, le bénazéprilat. Les données ont été examinées pour les tendances globales et la qualité des données avant, pendant et après la modélisation mathématique.

Les données inférieures à la limite inférieure de quantification (LLOQ) ont été modélisées en ajoutant à la fonction de vraisemblance un terme décrivant la probabilité que l'observation vraie soit comprise entre zéro et la LLOQ, ce qui équivaut à la méthode M3 mise en œuvre dans le NONMEM (Non-linear Mixed logiciel de modélisation d'effets).

L'évolution temporelle log10 du bénazéprilate ainsi que les biomarqueurs RAAS pertinents sont reproduits à la Fig. 2. Il convient de noter qu'il y avait un bruit expérimental de fond dans la pharmacodynamique de certains biomarqueurs qui a finalement réduit la qualité de la prédiction du modèle. Le bruit était le plus important dans le biomarqueur angiotensine III (2–8) (c'est-à-dire AngIII), où l'ordre de la limite de quantification (2,5 pmol/L) était d'environ la moitié de la mesure au 3e quartile (5,1 pmol/L) . Les valeurs aberrantes suspectées ont été signalées et testées en tant que covariables du modèle pour la signification statistique. Cependant, aucun des points de données signalés n'a été déterminé comme étant des valeurs aberrantes suffisamment importantes pour être exclues de la construction du modèle.

Pharmacodynamie des biomarqueurs SRAA. Un aperçu de l'évolution plasmatique de plusieurs biomarqueurs du SRAA ainsi que du métabolite actif du bénazépril, le bénazéprilate. Le cours du temps de chaque sujet est indiqué par une ligne rouge et des points. La courbe dorée est la valeur moyenne de l'évolution dans le temps.

Voici un résumé du processus de construction du modèle. La version empirique de base du modèle complet était en grande partie une adaptation du modèle PKPD du bénazéprilate rapporté dans Mochel et al.23. Au total, plus de 100 modifications structurelles différentes ont été testées, à partir du modèle de base empirique, pour produire notre modèle QSP final. Pour simplifier la communication des résultats, les modifications les plus importantes testées sont résumées dans les deux sections suivantes. Malgré la division des sections en PK et PD, après avoir construit un modèle de base à partir duquel travailler, tous les ajustements de modèle ont été effectués sur l'ensemble de données PKPD complet.

La partie PK du modèle de base était un modèle mammillaire conventionnel à 2 compartiments avec échange saturable entre les compartiments central et périphérique. En s'appuyant sur ce modèle initial, plusieurs modifications de la structure PK ont été évaluées. Tout d'abord, plusieurs variations de compartiment standard ont été testées, c'est-à-dire en utilisant des fonctions de disposition à 1, 2 ou 3 compartiments. Dans l'ensemble, un modèle PK à 2 compartiments a surpassé les autres modèles candidats en fonction de la précision des paramètres individuels et de la qualité globale de l'ajustement. Deuxièmement, la liaison non spécifique (faible affinité, capacité élevée) du bénazéprilate aux protéines plasmatiques était représentée par un troisième compartiment dans le compartiment central, c'est-à-dire représentant la libre circulation du bénazéprilate. Le volume du compartiment de liaison non spécifique (Vns) est une représentation de la capacité de liaison relative du bénazéprilate qui est distribué dans le plasma mais ne circule pas librement ou n'interagit pas avec l'ECA. Par conséquent, la quantité totale mesurable de bénazéprilate dans le plasma est une combinaison de la quantité non spécifiquement liée aux protéines plasmatiques (Ins) (faible affinité, capacité élevée), de la quantité spécifiquement liée à l'ECA (haute affinité, faible capacité) et de la quantité de benazeprilat en libre circulation (Ifree)4,20. La variable I a été choisie pour représenter le bénazéprilate car il inhibe l'activité de l'ECA.

Des structures d'absorption zéro, première, mixte et séquentielle ont été testées pour modéliser l'absorption du médicament à partir du compartiment de dépôt (c'est-à-dire la lumière intestinale). Un modèle largement équivalent à l'absorption séquentielle, mais conçu pour être continu, s'est avéré plus performant que les autres modèles concurrents. Cette sous-structure de modèle utilise une série d'absorptions d'ordre 1 mais peut être considérée comme un analogue continu d'une absorption séquentielle d'ordre 0-/1.

Dans ce modèle, le premier compartiment de dépôt pour le bénazépril après administration orale s'appelait 1abs. L'absorption de premier ordre s'est soit produite immédiatement au taux ka1 dans le compartiment du bénazéprilate circulant librement (fr), soit l'absorption a été retardée par un taux d'absorption ka à travers un intercompartiment qui était pré-circulatoire (pr). Comme c'est typique, la quantité de bénazéprilate passée entre les compartiments est appelée Im, n, pour inhibiteur, où les indices m et n représentent respectivement les compartiments d'origine et de destination. Fbio représente la biodisponibilité totale (Eq. 1). Les doses sont administrées sous forme de chlorhydrate de bénazépril, mais sont mesurées en tant que métabolite-bénazéprilate. Pour réduire la complexité de la modélisation, mais préserver l'absorption et la variance de conversion du bénazépril en bénazéprilate, tout le bénazépril biodisponible est traité comme du bénazéprilate dans le modèle. Fbio, ou biodisponibilité totale, est estimée dans le modèle uniquement pour préserver cette variance et réduire l'instabilité numérique de l'estimation. Cependant, sans données IV, le Fbio estimé final n'a pas d'interprétation pharmacologique ferme.

En résumé, le modèle mammillaire final sans cinétique de liaison à l'ACE (Eq. 2) était un modèle PK à 2 compartiments avec une liaison protéique non spécifique représentée par un 3ème compartiment (Ins) et un analogue continu à l'absorption séquentielle d'ordre 0-/1 de un compartiment de dépôt.

Les taux d'échange entre les compartiments étaient régis par les taux kf, g où f et g (f ≠ g) étaient chacun de la libre circulation (fr), du tissu (ts) ou de la circulation non spécifiquement liée (ns). L'erreur résiduelle a été mieux modélisée à l'aide d'une fonction d'erreur proportionnelle normale (équation 6). La seule exception était les taux d'élimination qui étaient écrits comme kCl, d où la clairance représentait que le paramètre était dérivé de la clairance et d était le compartiment d'origine.

Le principal mécanisme d'action du bénazéprilate est l'inhibition de l'ECA pour empêcher la catalyse de l'AngI en AngII. Pour rendre compte de ce mécanisme, un modèle de saturation logistique a d'abord été implémenté. Cependant, le modèle supérieur pour prédire l'inhibition de l'ECA par le bénazéprilate s'est avéré être le modèle différentiel Michaelis – Menten d'inhibition de la catalyse avec l'ECA étant l'enzyme (E), le bénazéprilate l'inhibiteur (I), AngI étant le substrat (S) et AngII étant le produit (P) (Eq. 3). La distribution de l'ECA dans les tissus (ts) et la libre circulation (fr) a également été prise en compte. La nomenclature utilisée tout au long de l'Eq. (3) est cohérent avec les descriptions précédentes du modèle de Michaelis-Menten26.

Des modèles mammillaires à deux compartiments régissaient la cinétique des biomarqueurs AngI, AngII et Ang(1–7). La quantité dans ces compartiments était respectivement représentée par S (substrat), P (produit) et Ang (1–7). Les deux compartiments pour ces angiotensines étaient appelés circulation libre (fr) et tissu (ts). Les étapes de conversion dans les voies RAAS classiques et alternatives ont été modélisées par une série d'étapes catalytiques, comme décrit précédemment27.

Enfin, la fonction fCT(t) gouverne l'effet de la chronobiologie sur le taux de production du substrat (rs). fct(t) est une fonction cosinus mise à l'échelle où la longueur d'onde (ou la période) est adaptée à 24 h, l'amplitude maximale relative est la PRA scalaire (amplitude maximale de la rénine) et l'échelle de cette amplitude est régie par δ24h. La chronobiologie n'est ici modélisée que par rapport à la production d'AngI (Eq. 4).

Les catalyses d'AngII en AngIII et d'AngIII en AngIV ont été modélisées via une série de modèles de conversion catalytique (Eq. 5). Les clivages d'AngII en AngIII et d'AngIII en IV sont principalement réalisés par les aminopeptidases A et N liées aux reins, respectivement28,29,30. Vfree a été subdivisé en deux volumes de distribution du système circulatoire ; un petit volume rénal (Vrn) et un volume plasmatique plus important (Vpl). Tout le catabolisme de l'AngII en AngIII et de l'AngIII en AngIV était lié au volume rénal car c'est là que les aminopeptidases A et N sont physiologiquement localisées.

Tous les résidus d'analytes ont été mieux décrits par des modèles d'erreur proportionnelle (Eq. 6), avec la concentration d'un biomarqueur donné mise à l'échelle par ε. ε est une distribution normale distribuée avec un écart type b, c'est-à-dire ε ~ N(0, b).

Les tests ANOVA sur les covariables ont indiqué que les performances du modèle ne seraient pas significativement améliorées par l'inclusion d'effets de covariable. Le modèle complet écrit en Mlxtran est disponible dans les fichiers supplémentaires, et un schéma de modèle détaillant la structure complète est reproduit à la Fig. 3. Dans le tableau S1, le lecteur peut trouver une description détaillée de tous les symboles mathématiques définis dans la section "Résultats". .

Schéma détaillé du modèle. Schéma détaillé de la structure finale du modèle. La pharmacocinétique du bénazéprilate a été modélisée à l'aide d'un modèle à 2 compartiments avec un mélange d'absorption d'ordre 1 et d'ordre 1 retardée par transfert d'ordre 1 depuis le compartiment de dépôt. Les deux volumes de distribution, libre et tissulaire, ont été modélisés avec une quantité fixe d'ACE avec laquelle Benazeprilat pourrait agir. La liaison non spécifique a affecté le compartiment de libre circulation. Une série de modèles de réponse directe ont été utilisés pour décrire la transformation de l'angiotensine I en ses divers métabolites. Le volume de distribution libre a été subdivisé en volumes plasmatique et rénal pour l'Ang III et l'Ang IV. Un modèle cinétique Michaelis – Menten d'interaction inhibiteur, substrat et enzyme a été utilisé pour décrire l'inhibition compétitive de l'ECA par le bénazéprilate. k3 et k-3 étaient les paramètres régissant l'association et la dissociation de l'ECA-bénazéprilate (enzyme-inhibiteur), tandis que k1 et k-1 déterminaient le taux d'association et de dissociation de l'ECA-angiotensine (enzyme-substrat). k2 contrôlait le taux de production d'angiotensine II à partir de l'angiotensine I via l'ACE. Une clairance indépendante pour chaque métabolite ainsi que pour le bénazéprilate a contrôlé le taux d'élimination de diverses molécules du plasma.

L'inspection de la recherche SAEM et une analyse de sensibilité sur les valeurs initiales des paramètres ont révélé une recherche stable et précise pour toutes les estimations de paramètres. Le modèle final sélectionné présentait une précision élevée dans les estimations des paramètres, évaluées via RSE (majorité des estimations < 35 %). Un résumé des estimations des paramètres du modèle, y compris la valeur typique, le RSE (%) et la variabilité interindividuelle (VII) se trouve dans le tableau 1.

L'inspection des tracés récapitulatifs de la qualité de l'ajustement (Fig. 4, 5, 6) indique que les prédictions de bénazéprilate du modèle sont largement conformes aux mesures expérimentales. Il est important de noter que le modèle PKPD final, qui a permis l'ajustement simultané de toutes les angiotensines, s'est avéré caractériser de manière satisfaisante les changements variant dans le temps du bras classique et alternatif du RAAS, comme le montrent les diagnostics standard de qualité de l'ajustement de observations par rapport aux prédictions (Fig. 4), les prédictions individuelles (Fig. 5) et les diagnostics de validation basés sur la simulation (c'est-à-dire les NPDE, Fig. 6).

Observations vs prédictions. Les observations ont été tracées par rapport aux prédictions pour tous les métabolites et les données de concentration de médicament. Cela donne une image complète des performances du modèle. La ligne dorée est la courbe LOESS montrant la corrélation entre les observations et les prédictions. La ligne noire tracée en diagonale représente une performance idéale du modèle sans erreur de spécification. L'accord général entre LOESS et la courbe idéalisée indique qu'il y a peu d'erreurs de spécification dans la structure du modèle.

Échantillon de prédictions individuelles. Un échantillon d'observations individuelles par rapport aux prédictions échantillonnées au hasard à partir des données de concentration et de métabolite. L'accord général entre l'évolution temporelle de la concentration plasmatique et les prédictions individuelles indique que le modèle reproduit les observations avec une grande précision.

Erreurs de distribution de prédiction normalisées. Les erreurs de distribution de prédiction normalisées (NPDE) sont un analogue des résidus utilisés pour diagnostiquer à la fois les erreurs de spécification structurelle du modèle ainsi que les performances du modèle d'erreur résiduelle. La distribution d'un modèle bien spécifié est normale, idéalement. Les bandes représentent la bande de prédiction à 90 % pour les 95e, 50e et 5e centiles, respectivement. Les courbes sont les centiles observés pour les 95e, 50e et 5e centiles, respectivement. Les données sont regroupées à intervalles réguliers pour dériver ces tendances moyennes. Pour chaque plage de regroupement, si le modèle structurel correspond bien aux données, les centiles observés seront répartis symétriquement sur une courbe du 50e centile qui se situe dans la bande du 50e centile. Si le modèle d'erreur est bien spécifié, les centiles observés tomberont dans les bandes de prédiction. Toute erreur de spécification est idéalement aléatoire. Le modèle semble sous-estimer légèrement l'angiotensine (1–7) pour les petites valeurs mesurées, mais sinon, il existe un fort accord entre le modèle et les données.

Il existe trois vues principales dans cette application (Fig. 7). Dans toutes les vues, l'heure de la première dose de bénazépril est spécifiée au format 24 h. Sur la partie gauche de l'application se trouve un menu permettant de préciser le dosage, les paramètres de la simulation et les modalités de calcul de l'aire sous la courbe d'effet (AUEC) qui quantifie l'effet du bénazéprilate actif sur le SRAA à différentes doses vs. contrôle placebo. Notez que le menu de l'application peut être masqué pour augmenter la taille de la zone de traçage.

Vues des applications. Notre application fournit un moyen convivial d'appliquer notre modèle de réponse RAAS à divers calendriers d'administration du bénazépril. Un widget pliable à gauche permet à l'utilisateur de spécifier la simulation. L'application comporte 3 panneaux distincts. Dans le premier panel, un schéma posologique unique peut être appliqué à une grande population simulée d'animaux. Ensuite, la distribution de prédiction des réponses simulées des patients est tracée pour l'étude. Dans le deuxième panneau, l'utilisateur peut faire une comparaison entre plusieurs horaires d'administration proposés. Les graphiques produits dans ce panneau décrivent l'évolution temporelle médiane des divers métabolites en réponse aux calendriers proposés. L'utilisateur a également accès à un zoom sur l'axe des x et à des résumés de comparaison AUC sur le côté droit. Le panneau final est simplement une documentation du code du moteur de simulation et des conseils d'utilisation.

Le menu de gauche est divisé en trois onglets qui permettent à l'utilisateur de définir les paramètres de la simulation. L'onglet de dosage permet à l'utilisateur de définir le programme de dosage en termes d'heure de la première dose, de nombre de doses, de taille de dosage et d'intervalle entre les doses. L'onglet des paramètres de simulation permet à l'utilisateur d'accéder à l'échelle de temps de la simulation, à la finesse de la grille utilisée pour la simulation et à la taille de l'échantillon utilisé pour calculer la médiane et les intervalles de prédiction du PKPD simulé. Enfin, l'onglet AUEC fournit un moyen de comparer les effets pharmacodynamiques entre les scénarios de dosage concurrents en définissant une période de temps pour laquelle calculer les estimations AUEC.

Le premier onglet donne à l'utilisateur des outils pour analyser la distribution des réponses après un seul schéma de bénazépril. La distribution est spécifiée en termes d'effet médian (ligne bleue), d'effet médian du placebo utilisant les mêmes individus simulés (ligne noire pointillée) et d'intervalle de prédiction à 90 % (bandes bleues) par pas de 10 %, c'est-à-dire de 5 % à 95 %, 15 % à 85 %, etc. L'AUEC du traitement par rapport au placebo peut être comparée pour la durée entre les lignes verticales en pointillés. La différence en pourcentage entre ces deux AUEC est documentée dans l'étiquette flottante.

Le deuxième panneau permet à l'utilisateur de comparer jusqu'à quatre schémas posologiques concurrents au placebo. Dans ce panneau, l'utilisateur peut voir la réponse médiane (clé en bas) et l'effet placebo (ligne noire en pointillés), mais pas la distribution des réponses. Sur le côté droit de la page, l'utilisateur peut comparer la différence en pourcentage par rapport au placebo dans les composants RAAS modélisés dans cette étude en parcourant les différents tableaux de données. Ces comparaisons sont des pourcentages par rapport au placebo.

La dernière vue est simplement une documentation sur le modèle qui alimente le moteur de simulation et des recommandations générales pour l'utilisation du logiciel. Il fournit également un bref résumé de la conception de l'application et donne une reproduction complète du code R qui compose le modèle. Dans cette vue, le menu de l'application donne également un bref résumé des avertissements de l'utilisateur.

Comme considération finale dans notre étude, nous avons directement comparé quatre scénarios de dosage dans notre moteur de simulation : 0,25 mg/kg q24h le matin, 0,25 mg/kg q24h le soir, 0,25 mg/kg q12h et 0,5 mg/kg q12h. Dans notre application de simulation, nous avons paramétré le moteur pour comparer l'AUEC médiane de 500 chiens (appariés entre des essais virtuels), à un taux d'échantillonnage de 500 fois sur une période de 25 jours virtuels. La comparaison de l'AUEC médiane a été effectuée au jour 20 sur une période de 24 h. Le long temps virtuel de simulation a assuré que les chiens simulés atteignaient l'état d'équilibre de la PD du bénazéprilate. Pour 0,25 mg/kg q24h, indépendamment du moment de l'administration, nous avons observé une diminution d'environ 55 % par rapport au placebo pour l'AngII et une augmentation de 95 % de l'Ang(1–7). Avec un schéma posologique de 0,5 mg/kg toutes les 12 heures, nous avons constaté une diminution d'environ 80 % par rapport au placebo pour l'AngII et une augmentation de 135 % pour l'Ang(1–7). Dans l'ensemble, une plus grande variance quotidienne des biomarqueurs a été observée avec l'administration q24h (vs q12h). Les résultats récapitulatifs sont présentés dans le tableau 2 tandis que les durées médianes sont tracées dans la figure 8.

Résumé de la simulation. Quatre schémas d'administration sont comparés dans ce scénario de simulation : (1) 0,25 mg/kg toutes les 24 h à 8 h ; (2) 0,25 mg/kg toutes les 24 h à 20 h ; (3) 0,25 mg/kg deux fois par jour à 8 h et 20 h ; (4) 0,5 mg/kg deux fois par jour à 8 h et 20 h. 500 individus ont été simulés pour chaque scénario (pour un total de 2500 individus, avec placebo). Les courbes représentent l'évolution temporelle médiane de la molécule à partir de cette population simulée. Les comparaisons entre les programmes sont faites en calculant la différence en pourcentage entre l'ASC médiane et le placebo (de chaque programme). Les résultats récapitulatifs sont présentés dans le tableau 2.

Chez les chiens et les humains, la suractivation classique du RAAS joue un rôle clé dans la pathogenèse et le développement de CHF4. Pour moduler la suractivation classique du RAAS dans l'ICC, il existe un historique important d'utilisation d'ACEi tels que le bénazépril chez les deux espèces1,2,3. L'amélioration de notre compréhension de l'effet de l'IEC sur l'ICC chez les chiens a le potentiel de bénéficier à la gestion thérapeutique de l'ICC chez l'homme et vice versa4. L'activation de la voie alternative RAAS est caractérisée par la catalyse d'AngII en Ang(1–7) par l'enzyme ACE2. À son tour, Ang (1–7) active les récepteurs Mas (Esteban PloS One 2009). En contraste direct avec l'effet de la suractivation de la voie classique sur l'ICC, l'activation de la voie alternative est associée à de meilleurs résultats cliniques via une fraction d'éjection réduite et préservée et un risque réduit d'insuffisance cardiaque.

Un traitement idéal pour l'ICC modulerait à la fois les voies RAAS classiques et alternatives, régulant à la baisse l'activité de la voie RAAS classique tout en préservant ou en régulant à la hausse la voie RAAS alternative13. Bien que l'effet de l'ACEi sur l'activité de l'ACE et l'AngII ait été assez bien caractérisé à la fois dans la littérature vétérinaire et humaine, on sait peu de choses sur l'effet de l'ACEi sur le bras alternatif du RAAS. Par conséquent, toute autre optimisation de la dose d'ECAi dépend de l'étude de l'effet de ce médicament thérapeutique sur la voie alternative. La caractérisation de cet effet chez le chien améliore essentiellement notre compréhension de la façon d'optimiser la gestion thérapeutique de l'ICC canine tout en fournissant des informations précieuses sur les effets moléculaires de l'ACEi pour la traduction en CHF31 humain.

De plus, chez l'homme et chez le chien, la plage posologique recommandée pour le bénazépril est assez large et il n'y a pas de consensus clair sur la dose idéale chez les patients atteints d'ICC. Les études PKPD comparant diverses doses de bénazépril chez des chiens en bonne santé n'ont pas fourni de recommandations cohérentes. Dans King et al. une dose unique PO de bénazépril a effectivement supprimé l'activité de l'ECA pendant jusqu'à 24 h, et que l'inhibition de l'ECA dans le plasma était indépendante d'une dose ≥ 0,25 mg/kg17. Une nouvelle analyse ultérieure de ces données à l'aide de la modélisation PK a suggéré qu'un dosage q12h permettrait d'obtenir une plus grande inhibition de l'ECA avec la même dose totale q24h20. Plus tard, Hamlin et Nakayama ont découvert qu'une dose unique de bénazépril à 0,5 mg/kg supprimait l'ECA pendant < 12 h21. Enfin, une étude rétrospective récente chez des chiens atteints de cardiopathie valvulaire a suggéré de meilleurs résultats avec un dosage q12h22.

Dans cette étude, nous avons tenté de combler les lacunes dans les connaissances sur le dosage optimal du bénazépril en décrivant les effets dose-dépendants du bénazépril sur les biomarqueurs des voies RAAS classiques et alternatives chez le chien. La solution que nous avons mise en place pour combler ces lacunes dans les connaissances a été de construire une plateforme de modélisation et de simulation de l'effet du bénazépril sur les deux bras du RAAS. Ce moteur de simulation permet d'explorer les dosages de bénazépril qui produisent à la fois une régulation à la baisse substantielle du RAAS classique tout en préservant ou en régulant à la hausse le RAAS alternatif. Cela permet de comparer côte à côte plusieurs schémas posologiques à l'aide d'essais cliniques virtuels et, en fin de compte, d'optimiser les avantages cliniques.

Plusieurs mesures ont été utilisées pour évaluer les performances du modèle. Les diagrammes de diagnostic de la qualité de l'ajustement au niveau de la population, tels que les observations par rapport aux prévisions et les NPDE, ont indiqué que l'erreur de spécification structurelle était très faible. En se concentrant sur les prédictions individuelles, nous voyons un modèle dynamique capable d'ajuster des variations individuelles complexes sans être trop adapté au bruit et aux tendances parasites dans les données. Fait important, pour un si grand ensemble de paramètres, notre précision des estimations des paramètres était très élevée. Certains paramètres ont dû être fixés à des valeurs exploratoires pour atteindre cette précision, mais c'est un résultat attendu lors de l'utilisation de modèles cinématiques enzymatiques. Il convient de noter que bien que la précision de ces paramètres soit élevée, ils ne doivent pas être trop interprétés sans vérification expérimentale.

À l'aide de notre moteur de simulation, nous avons choisi de comparer plusieurs schémas posologiques raisonnables, notamment 0,25 mg/kg PO q24h et 0,5 mg/kg PO q12h, couvrant la gamme des schémas posologiques les plus couramment utilisés dans l'UE et aux États-Unis. Des comparaisons entre les schémas posologiques ont été effectuées sur la base de l'aire sous la courbe d'effet de la réponse du biomarqueur (AUEC) par rapport au placebo.

La chronobiologie a joué un rôle modeste dans la programmation du bénazépril dans cette étude. Lors de l'utilisation du moteur de simulation pour explorer divers dosages, le dosage du soir semble produire la variance la plus faible dans le RAAS classique, le dosage du matin semble produire la variance la plus faible dans l'AngIII et l'AngIV PD. L'administration du matin et du soir produit la même amélioration relative de l'ASC par rapport au placebo sur l'ensemble du panel de biomarqueurs.

Parmi les schémas comparés, la régulation à la baisse la plus robuste des biomarqueurs classiques du RAAS et la régulation à la hausse des biomarqueurs alternatifs du RAAS ont été observées avec la dose de 0,5 mg/kg PO q12h de bénazépril. Cependant, cela doit être replacé dans son contexte car l'amélioration de 0,5 mg/kg q12h par rapport à 0,25 mg/kg q12h est de 12,5 %, 13,3 %, 14,2 %, 13,1 % et 14,3 % pour Ang(1–7), AngI(1– 10), AngII(2–8), AngIII et AngIV, respectivement. Ces changements respectifs dans les concentrations de biomarqueurs RAAS classiques et alternatifs devront être liés aux résultats cliniques afin d'éclairer une sélection de dosage clinique.

Une découverte intéressante de nos simulations est qu'il y a généralement un accord élevé entre le dosage q24h et q12h de bénazépril, tant que le dosage total par jour est maintenu constant. Par exemple, 0,5 mg/kg q24h et 0,25 mg/kg q12h produisent des effets pharmacodynamiques similaires sur le SRAA, bien que le dosage q12h ait entraîné moins de fluctuations des angiotensines dans le plasma par rapport au dosage q24h. Il convient de noter que bien que des différences liées au sexe dans les biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque aient été signalées chez des patients humains32, notre étude expérimentale n'a pas réussi à démontrer des différences significatives dans la pharmacodynamique du SRAA entre les chiens mâles et femelles. Cependant, cela doit être interprété avec prudence compte tenu de la petite taille de l'échantillon dans notre étude.

A la connaissance des auteurs, il s'agit de la première description d'un moteur de simulation destiné à optimiser les dosages de médicaments thérapeutiques en médecine vétérinaire. Bien que la validation expérimentale soit nécessaire pour une application au chevet du patient, la structure du modèle se prête facilement à une telle validation. De nombreux paramètres sont directement mesurables car ils ont des interprétations pharmacologiques significatives. Par exemple, les paramètres cinétiques de Michaelis – Menten qui régissent l'inhibition de l'ECA pourraient potentiellement être mesurés indépendamment, éventuellement in vitro. De plus, la cinétique de chaque molécule individuelle peut être mesurée séparément dans des études de cours de temps IV-PK in vivo. De plus, en utilisant une combinaison d'études in vitro pour définir les paramètres cinématiques enzymatiques, d'études in vivo de la cinétique des métabolites individuels, des valeurs de la littérature pour les paramètres de base et de la mise à l'échelle allométrique des paramètres du compartiment mammillaire, ce modèle peut être facilement adapté en un outil de chevet dans les deux canins et humains. Ce faisant, d'autres variables physiologiques telles que le sexe et l'origine ethnique, qui sont des covariables significatives de la réponse au traitement des IECA chez les patients humains atteints d'ICC, devraient être prises en compte33,34. Pourtant, une autre variable importante qui doit être incluse dans une tentative d'adaptation de notre modèle à l'homme est le fait que de nombreux peptides endogènes ainsi que l'albumine sont connus pour supprimer l'activité de l'ECA in vivo35,36. En effet, les premiers rapports de Ryan et al.37 suggèrent que de nombreuses petites molécules endogènes (< 10 kDa) contribueraient déjà de manière significative à l'inhibition de l'ECA. Reste à savoir si ces observations sont vraies chez le chien. Il est cependant intéressant de noter qu'une inhibition endogène de l'ECA a également été signalée dans des sérums d'ânes, de chèvres et de bovins35.

Il y a plusieurs limitations pratiques dans cette étude qui méritent d'être reconnues pour guider le raffinement futur du modèle. Premièrement, nos résultats ont été dérivés d'un modèle expérimental d'activation du SRAA en réponse à une dose unique de bénazépril, plutôt qu'à des doses répétées dans un essai clinique avec des patients atteints d'ICC canine. De plus, la taille de l'échantillon de l'étude était assez limitée par rapport à une conception d'essai clinique mature. Par conséquent, notre moteur de simulation ne prend pas en compte les multiples facteurs physiologiques susceptibles d'influencer l'effet du bénazépril dans une population de patients, tels que l'impact de l'âge, de la race et d'autres co-médicaments connus pour moduler le SRAA, tels que le furosémide38 et spironolactone39. Ces informations seront fournies dans un essai clinique prospectif chez des patients canins atteints d'ICC afin d'ajuster nos prédictions basées sur un modèle. Enfin, la fenêtre thérapeutique n'a pas été prise en compte lors des comparaisons entre les schémas posologiques. Plus précisément, il existe des doses élevées de bénazépril que l'utilisateur peut spécifier dans notre moteur de simulation (max. 2 mg/kg q6h) qui n'ont pas été testées expérimentalement ; bien que la sécurité jusqu'à 1 mg/kg q24h ait été établie dans des études antérieures22.

Ce modèle QSP étendu du RAAS en réponse au bénazépril et le développement de ce modèle en un outil d'optimisation au chevet du bénazépril pour l'ICC et les maladies similaires est très nouveau. En développant une interface de simulation facile à utiliser pour notre modèle, nous sommes maintenant en mesure de faire une première prédiction de la dose/heure optimale d'administration de bénazépril chez le chien à l'appui des futures investigations chez les patients atteints d'ICC. Au-delà de la recherche présentée dans ce manuscrit avec notre outil, les outils de simulation peuvent continuellement étendre l'impact de la recherche scientifique en étant utilisés pour tester de nouvelles hypothèses entourant l'optimisation de la dose et en étant améliorés lorsque de nouvelles données deviennent disponibles pour affiner les estimations des paramètres. Les données que nous avons mesurées dans un modèle expérimental d'activation du RAAS n'ont pas encore été directement liées aux résultats cliniques de l'ICC, il est donc possible d'étendre le modèle aux résultats de la maladie avec une fonction de lien. Cela sera nécessaire pour l'application finale dans la sélection du dosage. L'extension la plus importante est de valider expérimentalement une sélection pertinente de simulations ; cette option est actuellement à l'étude. Cette approche basée sur un modèle soutient désormais la conception d'un prochain essai clinique multicentrique prospectif chez des patients canins atteints d'ICC afin de confirmer les résultats de notre simulateur et d'affiner nos prédictions basées sur un modèle avec des informations cliniques réelles. Cet essai clinique aidera à confirmer si la différence observée dans la PKPD entre différentes doses se traduit par des avantages cliniques chez les chiens atteints d'ICC naturelle.

Les procédures expérimentales ont été réalisées conformément aux directives et réglementations pertinentes de l'Iowa State University. L'étude a été approuvée par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'Iowa State University en vertu du protocole 19-344. Les auteurs se sont conformés aux directives ARRIVE lors de la réalisation de cette étude.

Neuf beagles de laboratoire élevés à cet effet (5 mâles castrés et 4 femelles stérilisées), âgés de 40 à 42 mois et pesant de 9,0 à 13,5 kg ont été randomisés en fonction du poids corporel et du sexe en trois groupes de dosage oral de bénazépril. La santé systémique et cardiovasculaire de tous les chiens a été confirmée avant l'étude par un examen physique, un dépistage de routine en laboratoire (numération sanguine complète, analyse biochimique sérique), une mesure de la pression artérielle et une échocardiographie.

Les chiens de l'étude ont été hébergés dans l'unité des ressources animales de laboratoire du Collège de médecine vétérinaire de l'Iowa State University. Les chiens ont été acclimatés à l'installation pendant > 1 mois avant l'expérience. Les chiens ont été logés par paires dans des enclos adjacents (environ 2 m2 par chien ou 4 m2 par paire) sur un plancher surélevé en caillebotis recouvert de caoutchouc. Les conditions de logement ont été standardisées avec des températures ambiantes de 18 °C, un cycle de lumière de 12 h (07 h 00 à 19 h 00) et un accès à l'eau ad libitum. Pendant les jours d'échantillonnage intensif uniquement (J1, J18 et J35), les chiens ont été séparés en unités de logement individuelles et la consommation d'eau a été quantifiée toutes les 8 h pendant la période de 24 h.

Après le prélèvement des échantillons les jours de prélèvement de base (J-5, J12 et J29), les chiens se sont vu proposer un régime pauvre en sodium (Hill's Prescription Diet h/j, 17 mg de sodium pour 100 kcal) à 23h00 toutes les 24h pendant 5 jours pour atteindre une activation constante du RAAS4,23,24. Après la collecte des données à J2, J35 et J36, les chiens ont commencé une période de sevrage de 10 jours entre les cycles au cours desquels on leur a proposé leur alimentation standard (Royal Canin Beagle Adult, 110 mg de sodium pour 100 kcal) toutes les 24h à 09h00. Le volume du régime pauvre en sodium a été calculé de manière à ce que les chiens reçoivent le même apport calorique tout au long de l'étude.

Cette étude prospective de 35 jours a été divisée en trois périodes avec trois groupes de dosage de bénazépril différents : (A) 0,125 mg/kg q12hr PO, (B) 0,25 mg/kg q12hr PO et (C) 0,5 mg/kg q24hr PO. Tous les chiens ont reçu tous les traitements en utilisant une conception croisée partielle (ABC/BCA/CAB). Les chiens ont été échantillonnés dans le même ordre à chaque instant et l'heure exacte de l'échantillonnage a été enregistrée. La collecte des échantillons de sang a été divisée en jours d'échantillonnage de base (J-5, J12 et J29), jours d'échantillonnage clairsemés (jours 0, 17 et 34) et jours d'échantillonnage intensif (J1, J18 et J35). L'échantillonnage de base et clairsemé a eu lieu à 07h00.

Les jours d'échantillonnage intensif (J1, J18 et J35), le sang a été prélevé à partir de 07h00 (0 h, immédiatement avant l'administration orale de bénazépril) et répété à + 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 12,5, 13 , 14, 16, 20 et 24 h après l'administration. Le bénazépril (comprimés à croquer NELIO® 5 mg, Ceva Santé Animale) a été administré les jours de prélèvement intensif après le prélèvement sanguin à 0 h (tous les groupes de dose) et le prélèvement à 12 h (groupes de dose toutes les 12 h uniquement). La dose de bénazépril a été calculée à l'incrément de 1,25 mg près.

Des échantillons de sang veineux ont été prélevés à partir d'une veine jugulaire ou céphalique externe avec une aiguille de 1 pouce, de calibre 20 ou de calibre 22 fixée à une seringue de 6 ml. Les chiens ont été gardés et maintenus dans la même position (assis avec le cou étendu) pendant la collecte de sang. Les jours d'échantillonnage intensif, environ 4 ml de sang total ont été prélevés à chaque instant, 2 ml étant transférés dans un tube de prélèvement sans additif et 2 ml transférés dans un tube d'héparine de lithium contenant 11,2 µl de dichlorvos préparé sous forme de solution à 6 mg/ml dans l'acétonitrile. Les jours de référence, environ 6 ml de sang total ont été prélevés avec 2 ml placés dans un tube sans additif pour l'analyse RAAS, 2 ml placés dans un tube EDTA pour une numération globulaire complète et 2 ml placés dans un tube sans additif pour le sérum. panneau de chimie. Les jours d'échantillonnage clairsemés, 2 ml de sang ont été prélevés et placés dans un tube sans additif. Tous les échantillons destinés à l'analyse pharmacocinétique ou RAAS ont été centrifugés pendant 15 min, après quoi le plasma ou le sérum a été transféré dans des cryotubes qui ont ensuite été stockés à - 80 ° C pour une analyse ultérieure. Des échantillons pour des numérations globulaires complètes ou des panels de chimie sérique ont été analysés par le laboratoire de pathologie clinique de l'État de l'Iowa.

L'analyse du bénazéprilate plasmatique a été effectuée par le laboratoire de chimie analytique de l'Iowa State University. Les étalons analytiques de bénazéprilat et de bénazéprilat-d5 ont été achetés auprès de Toronto Research Chemicals (Ontario, Canada). Les étalons analytiques de bénazépril et de bénazépril-d5 ont été achetés auprès de Cayman Chemical (Ann Arbor, Michigan, États-Unis). Des solutions étalons mères de bénazéprilat et de bénazéprilat-d5 ont été préparées à 0,25 mg/mL dans 2:1:1 acétonitrile:eau:DMSO. Les solutions mères de bénazépril et de bénazépril-d5 ont été préparées à 1 mg/mL dans l'acétonitrile. Le plasma de beagle de contrôle a été acheté chez Equitech Bio (Kerrville, TX, USA). Tous les solvants utilisés pour la préparation des échantillons et la partie chromatographie de la méthode analytique ont été achetés auprès de Fisher Scientific (Waltham MA, USA).

Un volume d'échantillon de 150 µL a été enrichi avec 15 µL d'une solution de benazeprilat-d5 à 0,1 ppm. Les échantillons de plasma ont été précipités avec 600 µL d'acétonitrile contenant 0,5 % d'acide formique et vortexés à la main pendant plusieurs secondes. Tous les échantillons ont été centrifugés à 10 000 tr/min pendant 5 min. Un volume de 600 µL de chaque échantillon a été transféré dans un tube flip-top propre de 2 mL. Tous les tubes à couvercle rabattable ont été placés dans le système CentriVap Concentrator (Labconco Corp., Kansas City, MO, USA) et concentrés à sec. Tous les échantillons ont été reconstitués dans 100 µL d'acétonitrile:eau 50:50 et centrifugés à 10 000 tr/min pendant 5 min avant l'analyse LC-MS/MS. Tous les échantillons ont été analysés en utilisant un volume d'injection de 2 µL.

Une pompe Vanquish Flex LC interfacée avec un spectromètre de masse TSQ Altis (Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA, USA) a été utilisée pour l'analyse. Les conditions de la source étaient les suivantes : tension de pulvérisation - 3500 V, gaz de gaine - 40,6 Arb, gaz auxiliaire - 23 Arb, gaz de balayage - 0,4 Arb, température du tube de transfert d'ions - 325 °C et température du vaporisateur - 350 °C. Le temps d'exécution total de la méthode était de 3 min. La résolution de Q1 et Q3 était de 0,7 FWHM. Le gaz CID a été fixé à 2 mTorr. La largeur du pic chromatographique était de 2 s. et le temps de cycle était de 0,2 s. Le spectromètre de masse fonctionnait en mode d'ionisation par électrospray à ions positifs. Les données ont été acquises à l'aide d'une méthode de surveillance de réactions multiples (MRM) qui a sélectionné les ions précurseurs bénazéprilat ([M+H]+ 397,2) et bénazéprilat-d5 ([M+H]+ 402,2).

La colonne utilisée pour l'analyse était Hypersilgold Aq 50 × 2,1 mm, 1,9 µm (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). La phase mobile A était de l'eau + 0,1 % d'acide formique et la phase mobile B était de l'acétonitrile + 0,1 % d'acide formique. La température du four à colonne a été fixée à 35 °C. Le gradient de chromatographie était le suivant : démarrer à 0 % B et rampe linéaire jusqu'à 100 % B en 2,0 min, maintenir à 100 % B pendant 0,4 min, chuter à 0 % B en 0,01 min et maintenir à 0 % B pendant 0,59 min . Le débit de la méthode était de 0,4 mL/min.

Les concentrations d'équilibre d'Ang I, Ang II, Ang III, Ang IV, Ang 1–9, Ang 1–7 et Ang 1–5 ont été quantifiées dans des échantillons de sérum par chromatographie liquide-spectrométrie de masse/spectroscopie de masse réalisée dans un laboratoire commercial ( Attoquant Diagnostics, Vienne, Autriche), comme décrit précédemment4,40. En bref, les échantillons ont été dopés avec un étalon interne marqué par un isotope stable pour chaque angiotensine après équilibrage ex vivo et les analytes ont été extraits à l'aide d'une extraction en phase solide à base de C18. Les échantillons d'extraits ont été analysés par spectrométrie de masse à l'aide d'une colonne analytique inversée (Acquity UPLC C18, Waters) fonctionnant en ligne avec un spectromètre de masse triple quadripôle XEVO TQ-S (Waters Xevo TQ/S, Milford, MA) en mode de surveillance de réactions multiples . Des étalons internes ont été utilisés pour corriger la récupération de l'analyte tout au long de la procédure de préparation de l'échantillon dans chaque échantillon individuel. Les concentrations d'analytes ont été calculées à partir de chromatogrammes intégrés en tenant compte des facteurs de réponse correspondants déterminés dans les courbes d'étalonnage appropriées dans la matrice sérique, lorsque les signaux intégrés dépassaient un rapport signal sur bruit de 10. Les limites inférieures de quantification des analytes dans le sérum canin étaient de 3 pmol/ L (Ang I), 2 pmol/L (Ang II), 2,5 pmol/L (Ang III), 2 pmol/L (Ang IV), 2,5 pmol/L (Ang 1–7) et 2 pmol/L (Ang 1–5), respectivement41,42.

Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été importées dans R 4.0.243 pour la préparation du modèle. Pour maintenir la cohérence entre les unités d'administration et les unités de mesure, toutes les données de concentration ont été converties en micromoles par litre. Les poids moléculaires du chlorhydrate de bénazépril et du bénazéprilat ont été obtenus auprès de PubChem44,45.

Les données de contrôle historiques d'une étude précédente ont été utilisées à la place d'un groupe placebo23. Après avoir référé les paramètres à cette ligne de base pendant l'ajustement, toutes les réponses de simulation placebo générées étaient équivalentes à la fonction de chronobiologie de base avec des paramètres estimés à partir de la modélisation simultanée de la réponse de tous les biomarqueurs.

Les données enregistrées (yij) ont été importées dans Monolix 20120 R1 (Lixoft, France) et utilisées pour estimer les paramètres de population (μ) et la variance via l'algorithme d'approximation stochastique expectation maximization (SAEM)46. Les paramètres individuels (ϕi) ont été déterminés via les modes des distributions postérieures individuelles, qui ont été estimées à l'aide d'une procédure Markov-Chain Monte-Carlo (MCMC). Les modèles NLME ont été écrits comme décrit précédemment (Eq. 7)47,48.

Les prédictions du modèle (F(ϕi, βi, tij)) pour le ième individu au jième instant (tij) ont été paramétrées à l'aide de paramètres individuels et de covariables individuelles (βi). Les résidus ont été modélisés sous la forme G(ϕi, tij) · εij, où G est une combinaison arithmétique de distributions d'erreurs proportionnelles et additives.

Les paramètres individuels ont été modélisés en fonction des paramètres de population, de la variabilité interindividuelle (ηi) et des covariables individuelles via la fonction de variation interindividuelle h(μ, ηi, βi). La variabilité individuelle a été modélisée avec une distribution normale de moyenne 0, une matrice de variance-covariance Ω et une variance ω2. Typiquement, h(μ, ηi, βi) est une fonction de lien log-normal (Eq. 8) ou une fonction de lien logit-normal (Eq. 9) dans les cas où ϕi est limité entre 0 et 1.

Le modèle de pharmacologie des systèmes a été construit en deux phases consécutives. Tout d'abord, un modèle PKPD largement empirique avec une paramétrisation minimale a été construit pour capturer les variations biologiques de base dans les données. En pratique, cela impliquait d'adapter un modèle de base à 1, 2 ou 3 compartiments à la pharmacocinétique du bénazéprilate, puis de lier la PK aux concentrations de biomarqueurs RAAS via divers modèles de réponse indirecte et directe. Dans la mesure du possible, nous avons opté pour des modèles à effets directs plutôt qu'indirects, et moins de compartiments, afin de réduire le nombre total de paramètres estimés lors de l'ajustement du modèle.

Ensuite, de manière itérative, les composants du modèle ont été remplacés par des structures plus mécanistes. Pour ce faire, nous avons modélisé la cascade de peptides qui définissent les voies RAAS alternative et classique. Nous avons également testé si nous pouvions étendre le modèle mathématique pour inclure des systèmes biologiques importants tels que la clairance des angiotensines via le foie par rapport aux reins, la liaison plasmatique non spécifique, le métabolisme de premier passage et le métabolisme spécifique au site. Certains composants et paramètres de la structure du modèle ont été arbitrairement fixés à la littérature ou à des valeurs exploratoires pour préserver la fidélité aux systèmes biologiques pertinents. Par exemple, nos équations modèles ont été réécrites de sorte que la production d'AngII soit toujours proportionnelle un à un avec la catalyse d'AngI via l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le modèle final a été affiné par diverses simplifications arithmétiques et optimisations de recherche de paramètres pour améliorer autant que possible la précision des estimations de paramètres sans compromettre l'ajustement aux données expérimentales. L'importance du poids corporel, du sexe, de l'apport en sodium et de la dose de bénazépril sur les estimations des paramètres a été évaluée plus en détail à l'aide du test de corrélation automatisé de Pearson et de la méthode ANOVA tels qu'implémentés dans Monolix 2020 R1.

Les données expérimentales ont été rassemblées et importées dans la suite Monolix 2020R1 pour l'exploration des données, le développement de modèles et l'évaluation. La qualité de l'ajustement a été évaluée à l'aide de diagnostics standard de qualité de l'ajustement (par exemple, observé par rapport aux prévisions, diagramme de dispersion des résidus), ainsi que des résumés numériques de l'ajustement, tels que les critères d'information bayésiens corrigés (BICc). La précision des estimations des paramètres a été déterminée à l'aide de l'erreur type résiduelle (RSE%).

Les erreurs de distribution de prédiction normalisées (NPDE) sont recommandées pour évaluer les erreurs de spécification du modèle lorsque la conception de l'étude est hétérogène en ce qui concerne les groupes de dosage49. Dans cette étude, nous avions plusieurs groupes d'étude différents sous différents schémas posologiques ; par conséquent, les NPDE ont été choisis pour déterminer la qualité de l'ajustement par rapport aux contrôles prédictifs visuels plus conventionnels. En pratique, les NPDE évaluent le pourcentage de la distribution des prédictions à chaque prédiction moyenne sous l'observation, formant ainsi une distribution uniforme hétérogène. Par conséquent, une fonction de distribution cumulative inverse est appliquée à chaque valeur pour obtenir une fonction de densité de probabilité par rapport à la prévision de la population.

Toute la programmation relative à l'application de simulation a été écrite en R v4.0.243. Les modèles ont été traduits de Mlxtran (Monolix Suite 2020R1) vers le langage spécifique au domaine et le package R, Odin v1.2.150 pour simuler des essais cliniques. Odin fournit une interface pour les solveurs ODE et les packages R, deSolve v1.3051 et dde v1.0.152. Odin a été utilisé en raison de sa capacité supérieure à résoudre de grands systèmes d'ODE par rapport aux autres packages R.

Enfin, l'application de simulation d'essais cliniques a été construite dans Shiny v1.6.0. Shiny est un package R qui génère automatiquement des applications HTML à partir de code R. Toutes les applications Shiny sont conçues pour (1) générer une interface utilisateur graphique (GUI) basée sur HTML qui permet aux utilisateurs d'interagir avec l'ordinateur hébergeant l'application Shiny, appelée le serveur, et (2) exécuter du code R sur le serveur basé sur le interactions de l'utilisateur avec l'interface graphique. Pour faciliter l'utilisation de notre simulateur, une interface graphique conviviale a été développée qui permet de spécifier les modalités d'une simulation d'essai clinique en R (c'est-à-dire la définition de paramètres tels que la posologie, l'intervalle de dosage, la taille de l'essai) sur un serveur de site Web.

Les données générées au cours de cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Les auteurs tiennent à remercier le Dr Bourgois-Mochel pour son soutien logistique de l'étude et le Dr Oliver Domenig pour l'analyse quantitative des données pharmacodynamiques.

Le financement de cette étude a été assuré par Ceva Santé Animale.

Pharmacologie SMART, Iowa State University College of Vet. Médecine, 2448 Lloyd, 1809 S Riverside Dr., Ames, IA, 50011-1250, États-Unis

Benjamin K. Schneider et Jonathan P. Mochel

Sciences cliniques vétérinaires, Iowa State University, Ames, IA, 50011-1250, États-Unis

Jessica Ward et Samantha Sotillo

Ceva Santé Animale, 33 500, Libourne, France

Catherine Garelli-Paire, Emilie Guillot & Marc Prikazsky

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BKS : méthodologie, enquête, analyse formelle, logiciel, validation, visualisation, rédaction - préparation du projet original ; JW : conceptualisation, conservation des données, enquête, rédaction - préparation du projet original ; SS : curation des données, enquête, rédaction—révision et édition ; CGP, MP : conceptualisation, investigation, rédaction—révision et édition ; EG : conceptualisation, enquête, rédaction—préparation de l'ébauche originale ; JPM : supervision, administration de projet, conceptualisation, méthodologie, enquête, acquisition de financement, ressources, analyse formelle, validation, rédaction – préparation du projet original.

Correspondance à Jonathan P. Mochel.

Les auteurs JPM et JW ont été consultants pour Ceva Santé Animale et ont reçu des remboursements et des honoraires pour des conseils, des témoignages d'experts, des voyages et des services en tant que leaders d'opinion clés (KOL). Les auteurs Garelli-Paar, Guillot et Prikazsky sont des employés de Ceva Santé Animale. Les auteurs SS et BKS n'ont aucun conflit d'intérêts.

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Réimpressions et autorisations

Schneider, BK, Ward, J., Sotillo, S. et al. Percée : un simulateur virtuel de première classe pour l'optimisation de la dose d'inhibiteurs de l'ECA en médecine cardiovasculaire translationnelle. Sci Rep 13, 3300 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-30453-x

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Reçu : 21 novembre 2022

Accepté : 23 février 2023

Publié: 26 février 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-30453-x

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