Nouvelles approches pour la congélation et le stockage des substances médicamenteuses

Par Jeff Johnson, président, Biotech Design LLC

La croissance significative du marché des médicaments biologiques, soutenue par la pandémie de COVID-19 et le développement de vaccins pertinents, a conduit à un besoin d'amélioration des méthodes de congélation et de stockage congelé des substances médicamenteuses en vrac (DS).

La congélation de DS dans des congélateurs conventionnels à ultra-basse température (ULT) entraîne de nombreuses incohérences au cours d'un seul cycle - par exemple, certaines bouteilles gèlent relativement rapidement tandis que d'autres sont assez lentes - ce qui peut entraîner des problèmes de qualité du produit. De plus, la congélation des matériaux à partir des températures ambiantes nécessite l'évacuation d'une grande quantité de chaleur, ce qui sollicite le système de réfrigération. Les congélateurs de stockage ULT conventionnels ne sont pas conçus pour gérer ce processus. Une telle contrainte élevée peut entraîner une maintenance fréquente et/ou réduire considérablement la durée de vie.

Une fois que le DS a traversé le processus de congélation, il doit être stocké dans des congélateurs à long terme. Il existe un certain nombre d'options de congélateur de stockage disponibles. Une évaluation économique des différentes options peut conduire au choix technologique optimal pour l'application de chaque utilisateur final.

Tout d'abord, explorons la dernière technologie de congélation de DS à partir de températures ambiantes. Ensuite, nous verrons les équipements de stockage de DS déjà congelés.

Les congélateurs ULT standard qui atteignent une température de moins 80°C sont conçus pour stocker du matériel déjà congelé avec peu de capacité supplémentaire. Lorsqu'ils sont utilisés pour congeler du DS à partir de températures ambiantes, leurs taux de congélation varient considérablement avec la charge de produit (de quelques heures à plusieurs jours) et d'un lot à l'autre en fonction de la charge de DS. Étant donné le manque de capacité à évacuer efficacement la chaleur, de longues durées de fonctionnement (48 à 72 heures) pendant un cycle de congélation peuvent entraîner des dommages permanents au système de réfrigération. Les bouteilles gèlent également à des vitesses différentes, ce qui entraîne une variabilité de la qualité DS.

Pour mieux comprendre la charge thermique et la capacité d'un congélateur à la gérer, la charge thermique réelle d'un congélateur peut être calculée. Le premier calcul est la quantité de chaleur transférée à travers les parois d'un congélateur avec la chambre à moins 80°C et l'air ambiant extérieur à 25°C.

La charge thermique de l'armoire de base (Q') est calculée à l'aide de l'équation suivante :

kf x As x ΔT/t = Q'

Où:

kf est la conductivité thermique.

Tout comme la région.

ΔT est le changement de température.

t est l'épaisseur de paroi.

Le branchement des valeurs d'une armoire de congélation ULT standard donne l'équation suivante :

0,020 W / (m - K) x 6,3 m2 x 105°C (105 K) / 0,127 m = 104 W

Le même calcul peut être répété pour la porte du congélateur, ce qui donne 30 W. De plus, il y a une perte de chaleur supplémentaire à travers le joint de la porte d'environ 24 W, ce qui donne une chaleur totale transférée dans l'armoire depuis l'extérieur de 158 watts :

Mur de l'armoire de base (haut, arrière, côtés et bas) (104 W) + sur toute la face de la porte (30 W) + sur le joint de la porte (24 W) = 158 W

Le système de réfrigération d'un congélateur ULT conventionnel est généralement surdimensionné pour éliminer la charge thermique de l'armoire de 30 à 40 %. Cela équivaut à une charge de conception entre 210 W et 243 W, laissant 52 W à 85 W comme capacité ou tampon du congélateur pour le chargement et la congélation de produits chauds et/ou les récupérations de température à partir des ouvertures de porte.

Une autre approche de la congélation DS consiste à utiliser un congélateur conçu spécifiquement pour le processus de congélation, tel qu'un congélateur à souffle ou à vitesse contrôlée. Ces congélateurs sont conçus pour éliminer la chaleur de grands volumes de matériaux à l'aide de la convection à air forcé et sont disponibles auprès d'un certain nombre de fournisseurs, tels que Cryometrix, FARRAR, Meissner et Thermo Fisher Scientific. Les congélateurs à air pulsé sont généralement conçus pour congeler à une vitesse de congélation, tandis que les congélateurs à vitesse contrôlée peuvent être programmés pour congeler et/ou décongeler selon un profil de température défini. Pour calculer la capacité de ce type de congélateur, la figure 1 montre les charges de transfert de chaleur (Q) pour l'armoire, le ventilateur, la porte et le montant de la porte en utilisant la chambre à débit contrôlé FARRAR modèle 4000 comme exemple.

Figure 1 :Schéma de la chambre tarifaire

Le système de réfrigération de cet exemple est conçu pour gérer une charge thermique totale de 2 100 W à moins 80 °C. Avec une charge thermique de l'armoire de 158 W (similaire à un ULT conventionnel) et une charge thermique supplémentaire du ventilateur de 325 W, la charge thermique totale à l'état stable du congélateur mesure 483 W. Cela laisse 1 617 W comme capacité ou tampon de chargement de ce congélateur. de DS chaud et/ou d'ouvertures de porte, une augmentation de plus de 1 800 % par rapport aux 158 W d'un congélateur ULT conventionnel.

Le deuxième calcul requis pour évaluer les performances du congélateur est la quantité d'évacuation de chaleur nécessaire pour congeler le DS en vrac. Pour cette analyse, une bonbonne de 10 L remplie de 8 L d'eau sera utilisée comme exemple typique. La congélation de 8 L d'eau de 25°C à moins 80°C nécessite la suppression de 4,7 millions de Joules d'énergie (Q = mx Cp x ΔT). Le taux d'évacuation de la chaleur est plus difficile à calculer. Une approche consiste à examiner un cas idéal où le congélateur est capable d'évacuer la chaleur à sa pleine capacité, qui est calculée ci-dessus comme 85 W pour un ULT typique et 1 617 W pour l'exemple du congélateur à air pulsé. Ce calcul donne 15 heures pour congeler la bonbonne de 8 L pour l'ULT et 0,8 heure pour le surgélateur. Il s'agit d'un cas idéal et les temps de congélation réels seront plus longs, mais cela met en évidence les différences de potentiel de congélation entre les types de congélateurs.

Une deuxième approche plus rigoureuse consiste à calculer le taux de transfert de chaleur entre la bonbonne de 8 L et le congélateur. Il existe trois résistances au transfert de chaleur dans le processus de congélation - le transfert de chaleur par convection du liquide à la paroi intérieure du récipient, la conduction à travers la paroi et la convection de la paroi extérieure à l'air froid. Si nous nous concentrons sur le processus de congélation au début de la congélation (liquide à 0 °C et air du congélateur à moins 80 °C), la principale résistance au transfert de chaleur va de la paroi du récipient à l'air de la chambre. Cela peut être calculé à partir de l'équation suivante :

Q = U x A x ΔT

Où:

U est le coefficient de transfert de chaleur par convection.

A est la surface de la paroi du récipient rempli exposée à l'air de la chambre.

ΔT est la différence de température.

Le coefficient de transfert de chaleur pour la convection libre (l'air stagnant dans une chambre ULT) est d'environ 10 W/m^2/C. Le coefficient de transfert de chaleur pour la convection forcée, comme celle trouvée dans un congélateur à air pulsé, peut être deux à cinq fois plus élevé que pour la convection libre. Pour être conservateur, un coefficient de 20 W/m^2/C sera utilisé dans les calculs.

Les résultats de cette seconde approche montrent que le taux de transfert thermique possible d'une bonbonne de 10L est de 100 W en convection libre et de 200 W en convection forcée. Si l'on compare cela à la capacité d'évacuation de la chaleur des congélateurs, la capacité de 85 W de l'ULT ne représente que 85 % de celle requise pour évacuer la chaleur le plus rapidement possible. Pour l'exemple du congélateur à air pulsé, la capacité de 1 617 W est huit fois celle requise, ou suffisante pour évacuer la chaleur de huit bonbonnes (à un taux deux fois supérieur). Et en plus de congeler deux fois plus vite, l'air forcé dans un congélateur à air pulsé fournit un refroidissement plus uniforme dans toute la chambre, assurant une congélation plus uniforme entre les conteneurs DS.

En plus des temps de congélation significativement plus longs et variables dans un congélateur ULT conventionnel, il existe des problèmes de fiabilité mécanique supplémentaires lors de l'utilisation d'un congélateur ULT conventionnel pour la congélation de DS en vrac. Les longs temps de congélation entraînent un fonctionnement constant du compresseur pendant plusieurs jours pendant les périodes de forte dépense énergétique, ce qui peut entraîner une surchauffe et une panne prématurée du système de réfrigération. Le mode de défaillance est connu sous le nom d'enregistrement d'huile du système de réfrigération, entraînant un manque de réfrigérant froid pour refroidir le compresseur et une défaillance du compresseur.

La figure 2 résume les différences entre les congélateurs ULT standard et les congélateurs à air pulsé. convection.

Figure 2 :Différences entre les congélateurs à convection forcée et les congélateurs ULT standard

Après le processus de congélation du DS, les contenants congelés doivent être conservés entre moins 70 °C et moins 80 °C jusqu'à ce que le DS doive être rempli de produit médicamenteux. Cela peut généralement être de l'ordre de six mois de stockage. Jusqu'à récemment, il existait deux approches traditionnelles pour conserver la DS gelée. Le premier concernait les congélateurs ULT conventionnels, qui présentent l'avantage d'un faible coût d'investissement et de courts délais de livraison, mais l'inconvénient de nécessiter de nombreux congélateurs en raison d'une petite capacité de stockage, ce qui entraîne des empreintes d'installation plus importantes, des coûts de qualification et de validation élevés et de nombreux points de température à calibrer et surveiller. La deuxième approche traditionnelle concerne les grands congélateurs conçus sur mesure, qui comblent les lacunes de l'approche des congélateurs ULT, mais au désavantage d'un coût d'investissement beaucoup plus élevé et de délais de livraison plus longs.

Récemment, une nouvelle technologie a comblé le fossé entre les congélateurs ULT à capacité limitée et les installations personnalisées à capacité illimitée. Parfois appelés congélateurs à chambre ultra-basse (ULC), ces modèles ont environ sept fois la capacité de stockage d'un congélateur standard d'environ 27 cu. ft. ULT, mais ils sont plus petits que les unités typiques conçues sur mesure. Il y a des avantages et des inconvénients à chaque approche et la bonne solution pour chaque utilisateur final peut être difficile à déterminer. Une approche pour trouver la solution optimale est une évaluation économique utilisant une approche de flux de trésorerie actualisés (coût actuel net). Dans cette approche, le coût de chaque option sur 20 ans est déterminé, puis le coût actuel net est calculé à un taux d'actualisation (généralement autour de 10%). Les coûts pris en compte comprennent le coût d'investissement initial pour les congélateurs et l'installation, le coût d'exploitation électrique, le coût de l'IQ/OQ/validation initial, les coûts de surveillance et les coûts de maintenance. Le résultat de ce calcul est présenté dans la figure 3 ci-dessous :

Figure 3:Évaluation économique des options de stockage surgelé DS

La figure 3 montre que la bonne solution de stockage congelé varie en fonction de la quantité de capacité de congélation requise. Pour les petites applications nécessitant moins de cinq congélateurs ULT, les congélateurs ULT conventionnels ont le coût global le plus bas. Pour les très grandes applications où plus de 100 congélateurs ULT seraient nécessaires, les grands congélateurs personnalisés commencent à présenter un avantage en termes de coût.

Et au milieu, entre cinq et 100 congélateurs, la solution ULC est optimale. Ce qui précède est basé sur un exemple de cas d'hypothèses et de coûts, et les résultats varieront en fonction des coûts réels de chaque utilisateur final ; cependant, il s'agit d'un cas typique et montre la puissance de l'utilisation des évaluations économiques.

Conclusion

Les congélateurs ULT conventionnels sont utilisés pour la congélation et le stockage de DS biopharmaceutiques en vrac, mais ils ne constituent pas toujours la solution optimale. Les congélateurs ULT sont conçus pour stocker des matériaux congelés et ont une capacité limitée pour la congélation du liquide DS.

Pour la congélation de DS en vrac, les congélateurs à convection à air forcé conçus pour l'application offrent des taux de congélation beaucoup plus rapides, des taux de congélation beaucoup plus constants et une plus grande fiabilité mécanique.

Pour le stockage de DS en vrac, trois options sont désormais disponibles : les congélateurs ULT conventionnels, les grands congélateurs personnalisés et une nouvelle option de congélateurs ULC de taille moyenne. Il y a des avantages et des inconvénients à chaque option, et un outil pour trouver la solution optimale est une évaluation économique. Les résultats d'un exemple d'évaluation montrent que la solution optimale varie en fonction de la quantité de capacité de congélation requise. Pour une petite capacité de congélateur requise (environ cinq congélateurs ULT ou moins), les congélateurs ULT offrent le coût global le plus bas. Pour les très grandes applications où plus de 100 congélateurs ULT seraient nécessaires, les grands congélateurs personnalisés sont optimaux. Et lorsqu'une capacité de congélateur comprise entre cinq et 100 congélateurs ULT est requise, l'option de congélateur ULC offre le coût global le plus bas.

A propos de l'auteur:

Jeff Johnson est président de Biotech Design LLC, une société de conseil en ingénierie des bioprocédés. Auparavant, il était chez Merck & Co. Inc, où il était responsable des nouvelles technologies et directeur, Global Engineering Solutions, responsable de l'évaluation des nouvelles technologies de fabrication pour les processus de fabrication de vaccins, de produits biologiques et stériles de Merck. Il a codirigé la Single Use Technology Initiative de SUN-Merck et la Process Technology Innovation Community of Practice. Les rôles précédents chez Merck incluent directeur de l'ingénierie des bioprocédés, responsable du développement de l'analyse de rentabilisation et du concept pour les nouveaux projets d'investissement de vaccins et de produits biologiques, directeur de la gestion du réseau pour la commercialisation des protéines thérapeutiques et chef de l'équipe de transfert de technologie pour Gardasil. Avant de rejoindre Merck, il a travaillé pour Genzyme Corp., Raytheon Engineers, Koch Engineering et ARCO Chemical Co. Il est titulaire d'une licence en génie chimique de l'Université de Rochester, d'une maîtrise en génie chimique de l'Université de Pennsylvanie et d'un certificat en biotechnologie de l'Université Tufts.

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